1. Для просмотра полной версии форума нужно Войти или зарегистрироваться
    Скрыть объявление
  2. В период военного положения в Украине рекомендуем сохранять трезвость, это жизненно важно как вам так и вашим близким, возможно вам придётся их защищать и для этого лучше оставаться трезвыми! Нужно пережить это не лёгкое время, помогайте друг другу чем можете, мы с вами! Гуманитарная помощь жителям Украины
    Скрыть объявление
LegalizeR Война

Дендритные клетки помогают запустить воспаление в центральной нервной системе • Вера Мухина...

Тема в разделе "Новости науки, техники и т.д.", создана пользователем Бот:, 22/5/19.

  1. TS
    Бот:

    Бот: Legalizer BOT

    Регистрация:
    11/2/17
    Сообщения:
    102.514
    Карма:
    433
    Репутация:
    550
    Оценки:
    +9.033/79/-102


    Аутоиммунные заболевания во многом определяются неправильной активацией Т-лимфоцитов, способных реагировать на собственные белки организма. При рассеянном склерозе и родственных болезнях активируются клетки, узнающие белки оболочки нейронов — миелина. Это запускает целый воспалительный каскад, в который вовлечены разные типы иммунных клеток. Но для того, чтобы он был запущен, лимфоцит должен последовательно пройти несколько стадий активации, в том числе — встретиться в ЦНС со специальной иммунной клеткой, «несущей» кусок миелинового белка. Из-за физиологических барьеров нашего организма количество иммунных клеток, которые на такое способны невелико, но все же на эту роль подходит сразу несколько кандидатов. В двух недавних работах были получены доказательства того, что у мышей при аутоиммунном энцефаломиелите — примитивном аналоге рассеянного склероза людей — это делают дендритные клетки. Без взаимодействия с ними на границах ЦНС Т-клеточный ответ минимален и воспаление подавляется. Сам рассеянный склероз гораздо сложнее своего мышиного аналога, но тем не менее эти работы добавляют немаловажную деталь в наше представление о предполагаемом механизме этой запутанной болезни.

    Рассеянный склероз и энцефаломиелит


    Нервные волокна покрыты
    — оберткой из богатых липидами клеток. Миелиновая оболочка нервных волокон необходима для их корректной работы. Как изоляция на проводах она помогает передавать сигнал из одной точки в другую быстро и без помех, а ее порча — как и нарушение изоляции проводов — грозит большими проблемами. Существует целый ряд причин, по которым это может произойти.

    В самом известном случае — при
    — задействована иммунная система, ошибочно принимающая миелин за что-то чужеродное. Эта болезнь достаточно широко распространена на территории России, возникает по не вполне понятным причинам, имеет несколько форм и разнообразные симптомы. Часто встречаются нарушения координации движений, проблемы со зрением, а при плохом прогнозе и отсутствии лечения пациент может запросто оказаться в инвалидной коляске. Вопреки распространенному мнению рассеянный склероз не имеет никакого отношения к бытовой забывчивости. Подробно об этой болезни можно прочитать в статье
    .

    Считается, что развитие рассеянного склероза во многом обусловлено действиями
    . Это отдельный тип
    , которые управляют иммунным ответом на чужеродные антигены и координируют в нем работу других клеток. Фокусные исследования их роли часто проводят не на самом склерозе, а на его более простом и понятном мышином родственнике — экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (
    ). Он легко провоцируется у грызунов в лабораторных условиях и не так многообразен: в этом случае демиелинизацию однозначно запускают пробравшиеся в ЦНС Т-хелперы, специфичные к миелину. Течение энцефаломиелита быстрое — около месяца — и поддается четкому делению на стадии: от «вялого» хвоста через раскоординацию движений к параличу, захватывающему постепенно все тело (в
    показаны мыши на каждой из четырех стадий).

    Инициация воспаления


    Чтобы Т-хелперы включили воспаление в ЦНС, должна произойти их активация в лимфоузле и ее подтверждение на месте.

    Энцефаломиелит может спровоцировать далеко не любой Т-хелпер. После сложного процесса
    , большинство Т-клеток специализируются — каждая реагирует на свой
    , в роли которого выступает кусок молекулы-
    потенциального вредителя. Из этого следует, что развязать войну против миелина могут лишь лимфоциты, специфичные к его белкам. При этом многие Т-клетки, реагирующие на собственные белки организма, уничтожаются еще в процессе созревания — это общий способ предотвратить аутоиммунные заболевания. Тем не менее некоторые клетки остаются, и исследователи находят Т-хелперы, специфичные к некоторым белкам миелина (L. Legroux, N. Arbour, 2015.
    ).

    Чтобы Т-хелпер начал действовать, ему необходимо встретиться с подходящим антигеном. «Видит» он его, только если тот связан с главным комплексом гистосовместимости второго типа (ГКГС II, см.
    ), расположенным на поверхности
    . На нем, как на протянутых ладошках, последние демонстрируют свою добычу — куски захваченных клеткой белков. Если Т-хелпер «видит» подходящий антиген (в нашем случае — кусок белка миелина) впервые, он переходит в активное состояние. Кроме этого, лимфоцит может «возбудиться» и от встречи с
    — веществом обычно бактериального происхождения, которое массово включает лимфоциты вне зависимости от их специфичности.

    После активации Т-хелперы выходят из лимфоузлов на поиск антигена-мишени. Параллельно с этим они начинают делиться, специализироваться и выделять
    — про-воспалительные молекулы. Цитокиновый сигнал, как мигалка скорой помощи, дает активному лимфоциту особые права: он обращает на себя внимание других иммунных клеток и получает пропуск на «запретные территории» в организме. Настоящее воспаление начнется в том случае, если после активации тот обнаружит в тканях местные профессиональные антигенпредставляющие клетки (АПК) с тем самым антигеном. Эта реактивация провоцирует новый выброс цитокинов, «призывающих» к месту действия новых бойцов. В противном случае (если подходящей АПК не находится) иммунный ответ заглохнет в самом начале.

    Кто реактивирует Т-хелпера?


    Если на этапе первичной активации еще возможно неспецифическое воздействие (например, Т-клетка встретит суперантиген), то для запуска полноценного иммунного ответа повторная встреча Т-клетки с АПК с миелиновым антигеном обязательна. Важно, что эта встреча должна произойти в районе будущего воспаления, но учитывая особенности строения ЦНС это не так-то просто организовать: доступ иммунных клеток туда сильно ограничен.

    На пути иммунных клеток в мозг — а заодно токсинов, микроорганизмов и вообще всего, что могло бы внезапно нарушить гомеостаз такого важного органа, — стоят высокоселективные фильтры, которые блокируют им доступ при помощи
    (рис. 2). В первую очередь это
    непосредственно между кровью и мозгом (см. картинку дня
    ) и барьер между кровью и спинномозговой жидкостью (см.
    ) Спинномозговая жидкость отделена от
    мозга простой мембраной.

    [​IMG]​

    В норме в спинномозговой жидкости и возле барьеров, пусть и в минимальном количестве, но можно обнаружить протиснувшиеся туда иммунные клетки:
    , T- и
    , несколько сортов
    и их потомков макрофагов. Но в паренхиму, в которой, собственно и сосредоточен миелин, они не заходят. Кроме клеток, попавших извне, в ЦНС есть популяция местных клеток, которая оказалась там еще на этапе эмбрионального развития. К ним относятся макрофаги на границах ЦНС (по активности характерных генов их можно отличить от макрофагов-мигрантов) и
    в паренхиме мозга.

    Все вышеперечисленные типы клеток подходят на роль искомой АПК: они локализованы поблизости с миелином и могут иметь на поверхности ГКГС II, хотя не все активно эту возможность используют. Поэтому некоторые исследователи исключают из списка кандидатов микроглию: хоть она и локализована в изобилующей миелином паренхиме, на поверхности ее клеток практически нет молекул ГКГС II. Под воздействием цитокинов они начинают формироваться активнее, но на начальном этапе воспаления «коммуникативные навыки» с Т-хелперами у клеток микроглии очень слабы. Это, кстати, еще один способ организма избежать воспалительных реакций в мозге.

    Новые результаты


    Результаты двух недавних исследований указывают на то, что в реактивации лимфоцитов виновны дендритные клетки, проникающие в ЦНС снаружи. В обеих работах ученые экспериментировали с энцефаломиелитом, провоцируя его у лабораторных мышей.

    Идея швейцарской группы ученых, чьи результаты были
    в журнале Science Immunology, основана на выключении ГКГС II — необходимого атрибута для демонстрации антигенов Т-хелперу — у разных групп подозреваемых.

    Для начала они провели каталогизацию иммунных клеток в здоровой мышиной ЦНС и посмотрели у них экспрессию разных мембранных белков, в том числе белков ГКГС II. Это было сделано при помощи
    предварительно выделенных клеток.

    Из всего многообразия только в восьми клеточных популяциях нашелся искомый комплекс: у местных приграничных макрофагов и микроглии, у трех разных типов дендритных клеток, у двух типов В-клеток, и у моноцитов с потомками. Тем самым проверка подтвердила маловероятность участия микроглии в реактивации лимфоцитов. Оказалось, что белки комплексов гистосовместимости отсутствуют на поверхности 97% исследованных клеток микроглии (здоровой мыши), а на оставшихся трех процентах их нашли довольно мало. Тем не менее, даже совсем небольшого количества клеток микроглии могло хватить для реактивации, так что совсем сбросить ее со счетов пока не удалось.



    Получив список типов клеток, ученые перешли к следующему этапу — проверке того, как повлияет на ход болезни их способность демонстрировать антигены. Чтобы выключить ГКГС II только в клетках одного типа авторы статьи воспользовались генно-модифицированными мышами со встроенными «выключателями». Они позволяют ломать ген белка, входящего в ГКГС II, в определенных условиях: на конкретном промежутке времени и только в клетках, в которых экспрессируется какой-нибудь маркерный ген, например, ген Sall1 в клетках микроглии. У таких ГМ-мышей прицельно выключали комплексы гистосовместимости, а затем инициировали энцефаломиелит и смотрели на силу воспаления.

    Оказалось, что шансы заболеть энцефаломиелитом у мыши сильно падают если у нее отказали комплексы гистосовместимости в дендритных клетках (рис. 4). По данным исследователей эти клетки встречались в основном в
    и
    оболочках мозга и в небольшом количестве в
    — по идее это и должны быть места их встречи с Т-хелперами.

    [​IMG]​

    Во
    , которую выполнили исследователи из нескольких научных учреждений Германии и которая была опубликована в журнале Science одновременно с первой обсуждаемой статьей, тоже была подтверждена важная роль дендритных клеток в инициации воспаления. Правда, применялись другие методы: вместо проточной цитометрии ученые использовали комбинацию
    и слежения за судьбой отдельных клеток. Это позволило составить более подробные карты сходства клеток, а заодно в деталях проследить за событиями после инициации воспаления и разобраться в маневрах иммунных клеток разных типов. В качестве моделей тоже выступали мыши, которых заражали экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом, а некоторых еще и генетически модифицировали разными способами.

    Три с половиной тысячи клеток из крови, с границ ЦНС и из паренхимы здоровых мышей и больных мышей на разных стадиях были отправлены в секвенатор для получения паттернов активности генов. По этим данным исследователи построили карты сходства клеток (рис. 5) по активности их генов (в этой работе генов было учтено гораздо больше по сравнению с первой работой, где смотрели лишь на небольшое количество генов).



    Уже имея профили активностей генов «подозреваемых» клеток, исследователи — как и в первой статье — сузили их круг, посмотрев, какие клетки наиболее активно выставляют антигены на свою поверхность. Типы клеток были взяты в целом те же, но все дендритные клетки проходили под одним номером, а другие типы клеток наоборот рассмотрели более подробно.

    Метод поиска клеток-реактиваторов тоже отличался: ученые решили поймать их «с поличным», отслеживая, сколько времени Т-клетки проводят в контакте с разными АПК. Ранее уже было показано, что затянувшиеся «свидания» связаны с распознаванием антигена Т-хелпером при аутоиммунном энцефаломиелите (I. Bartholomäus et al., 2009.
    ).

    Для этого авторы статьи взяли трансгенных мышей, у которых при УФ-освещении Т-клетки светились зеленым, а либо местные клетки (микроглия и приграничные макрофаги) либо клетки-мигранты (все остальные упоминавшиеся выше) светились красным. После инициации энцефаломиелита они залезли таким мышам в мозг и при помощи интравитальной микроскопии (см.
    ) вживую (!) замерили продолжительность и частоту свиданий Т-клеток с различными АПК.

    Оказалось, что Т-клетки взаимодействовали со всеми типами АПК примерно с одинаковой частотой, но более долгие свидания у них были с клетками-мигрантами, с которыми они часто проводили больше двадцати минут, свидания же с резидентными клетками мозга длились обычно всего несколько минут.

    Поскольку длительность свиданий — это, всё-таки, только косвенное свидетельство вторичной реактивации, авторы статьи решили проверить этот результат напрямую. Снова помогли трансгенные мыши: ученые создали линии, в которых можно было деактивировать самую важную для демонстрации антигена деталь (ГКГС II) в местных клетках или «мигрантах». Результаты подтвердили правильность гипотезы: у мышей с подпорченными клетками-мигрантами не произошло никакого массового вторжения иммунных клеток в ЦНС и весь миелин остался цел, тогда как в мышах с поврежденными резидентными клетками воспаление шло своим чередом.

    [​IMG]​

    Результаты этих двух работ позволяют лучше разобраться в этиологии воспаления в ЦНС. Стало известно, что ключевую роль в реактивации Т-хелперов играет презентация ей участка белка миелина дендритной клеткой. Резидентные клетки ЦНС теоретически тоже могут это делать, но этого не происходит.

    Кроме этого, благодаря сравнению отдельных клеток на разных стадиях болезни во втором исследовании, удалось узнать некоторые детали воспаления. Выяснилось, что при развитии воспаления количество АПК в ЦНС возрастает за счет наплыва мигрантов и деления местных клеток, среди которых особенно активно размножаются отдельные клетки микроглии. Происходят и качественные изменения: на разных стадиях и в разных районах ЦНС появляются подтипы иммунных клеток, профили активности генов которых сильно отличаются от наблюдаемых в норме. При переходе заболевания в хроническую фазу миграционный поток истощается, а микроглия и некоторые местные макрофаги замедляют свое деление, и, кроме того, растет доля апоптических клеток. Как следствие, количество иммунных клеток в ЦНС падает.

    Ученые надеются, что эти наблюдения найдут свое практическое применение. Хотя опыты проходили исключительно на мышах, а модельным заболеванием был экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, их результаты вполне могут оказаться полезны и для терапии рассеянного склероза у людей, поскольку у этих заболеваний много общего.

    Источники:
    1) Marta Joana Costa Jordão, Roman Sankowski, Stefanie M. Brendecke, Sagar, Giuseppe Locatelli, Yi-Heng Tai, Tuan Leng Tay, Eva Schramm, Stephan Armbruster, Nora Hagemeyer, Olaf Groß, Dominic Mai, Özgün Çiçek, Thorsten Falk, Martin Kerschensteiner, Dominic Grün, Marco Prinz.
    // Science. 2019. V. 363. eaat7554. DOI: 10.1126/science.aat7554.
    2) Sarah Mundt, Dunja Mrdjen, Sebastian G. Utz, Melanie Greter, Bettina Schreiner and Burkhard Becher.
    // Science Immunology. 2019. V. 4. eaau8380. DOI: 10.1126/sciimmunol.aau8380.

    Вера Мухина
     
    Бот:, 22/5/19
    #1
Загрузка...
Похожие темы - Дендритные клетки помогают
  1. Бот:

    Новое открытие: старые клетки мозга умирают медленнее, чем молодые - GISMETEO.Новости

    Бот:, 8/4/24, в разделе: Новости науки, техники и т.д.
    Ответов:
    3
    Просмотров:
    60
    nApTu3aH
    9/4/24
  2. Бот:

    CD: снижение активности фермента G9a не дает раковым клеткам "засыпать" - Правда.Ру

    Бот:, 6/4/24, в разделе: Новости науки, техники и т.д.
    Ответов:
    0
    Просмотров:
    36
    Бот:
    6/4/24
  3. Бот:

    Нервные клетки перестанут гибнуть: доктор назвала продукт для восполнения дефицита витамина...

    Бот:, 18/3/24, в разделе: Новости науки, техники и т.д.
    Ответов:
    0
    Просмотров:
    42
    Бот:
    18/3/24
  4. Бот:

    Удивительное сходство: ученые из США обнаружили одинаковые процессы в важных клетках мозга...

    Бот:, 16/3/24, в разделе: Новости науки, техники и т.д.
    Ответов:
    0
    Просмотров:
    45
    Бот:
    16/3/24
  5. Бот:

    Science Immunology: физические упражнения мобилизуют клетки иммунной системы - Правда.Ру

    Бот:, 5/12/23, в разделе: Новости науки, техники и т.д.
    Ответов:
    0
    Просмотров:
    52
    Бот:
    5/12/23